El impacto de la genómica en cáncer
Alfredo Hidalgo Miranda
Introducción
El cáncer es una enfermedad del genoma. Esta noción empezó a tomar forma desde 1890, cuando el patólogo alemán David Von Hansemann, a través de un análisis detallado de 13 diferentes tipos de tumores diferentes, postuló la idea de que el cáncer estaba asociado con alteraciones en la segregación de los cromosomas durante la división celular. Posteriormente Theodor Bovery, mediante la manipulación experimental de huevos de erizo de mar, descubrió que una “combinación incorrecta de cromosomas” era capaz de generar células con una capacidad de crecimiento ilimitado. Gracias a sus observaciones, Bovery fue incluso capaz de prever la existencia de conceptos fundamentales para la biología del cáncer, tales como los puntos de control del ciclo celular, la existencia de genes supresores y oncogenes, así como la sensibilidad de los tumores a tratamientos como la radiación. Con el paso del tiempo muchos de estos conceptos han sido comprobados y descritos a nivel molecular, sentando los fundamentos de la concepción actual de que el cáncer surge debido a la acumulación de alteraciones genéticas a lo largo de la vida de un organismo.
En años posteriores, esta visión fue haciéndose más sólida gracias a diversos hallazgos y descubrimientos, tales como la identificación de virus capaces de provocar cáncer (el virus del sarcoma de Rous, descubierto por Peyton Rous, en 1910), la identificación de la primera alteración cromosómica específica en un tumor (el cromosoma Filadelfia, identificado en 1960 en pacientes con leucemia mieloide crónica), la descripción del papel de los genes supresores de tumor (principalmente RB1 y TP53 en la década de los setentas y ochentas), el descubrimiento de homólogos humanos de oncogenes virales (SRC, en 1976, por el grupo de Harold Varmus, Michael Bishop y Deborah Spector) y la clonación del primer oncogén humano (1982, HRAS, por los grupos de Weinberg, Wigler y Barbacid).
De esta forma, para finales de los años ochentas ya se había identificado la mayoría de los mecanismos mutagénicos existentes en cáncer y se había identificado una variedad de oncogenes activados por cada uno de estos mecanismos (mutaciones puntuales, KRAS en cáncer de colon; translocaciones cromosómicas BCR-ABL1 en leucemias; pérdida, deleciones de RB1 en retinoblastoma o ganancia de material genético; amplificaciones de MYC en cáncer de pulmón).
El Proyecto del Genoma Humano y la investigación en cáncer
El PGH fue blanco de diversas y severas críticas sobre todo en cuanto a su factibilidad, debido a los altos costos y a la baja eficiencia de los métodos de secuenciación de DNA existentes en los primeros años de los ochentas, cuando la mayoría de los genomas secuenciados eran de diferentes virus cuyo tamaño no era mayor a los 2,000 pares de bases.
Uno de las primeros trabajos que apoyaron de forma abierta al PGH, discutiendo los beneficios en la investigación biomédica que generaría tal proyecto, fue publicado en la revista Science en 1986 por el virólogo Renato Dulbecco, quien en 1975 había ganado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos sobre la interacción entre los virus tumorigénicos y el material genético de la célula. En este trabajo, titulado “Un cambio de rumbo en la investigación de cáncer: secuenciación del genoma humano”, el virólogo pone de manifiesto el hecho de que a pesar de que el trabajo con modelos celulares y virales, así como la aplicación de metodologías de clonación de DNA, habían permitido la identificación de alteraciones moleculares en las células tumorales, era necesario enfocarse más al análisis del genoma celular con la finalidad de entender de forma más profunda los mecanismos de carcinogénesis. Para lograr lo anterior, Dulbecco planteó dos opciones: continuar tratando de identificar todos los genes asociados al cáncer uno por uno, o secuenciar el genoma completo de una especie modelo la cual, si quisiéramos entender el cáncer en humanos, tendría que ser el genoma humano. Como consecuencia de tal proyecto, planteaba Dulbecco, se podrían identificar y clasificar todos los genes y determinar sus perfiles de expresión en diversos tipos celulares, facilitando la identificación de genes involucrados en la génesis y progresión del cáncer.
Finalmente, el PGH se llevó a cabo gracias a un modelo de colaboración internacional entre seis países, así como al desarrollo de las plataformas de secuenciación automatizada de DNA basadas en el método de Sanger, lo que permitió obtener la secuencia completa del genoma en 13 años y un costo aproximado de $2,700 millones de dólares. Se consideró finalizado en abril del año 2003.
Las predicciones de Dulbecco acerca del impacto de conocer la secuencia del genoma en la investigación y el entendimiento del cáncer han probado ser muy certeras. La disponibilidad de la secuencia del genoma permitió el desarrollo de nuevas plataformas de análisis genómico global, tales como los microarreglos, con los cuales es posible determinar la tasa de expresión de miles de genes en un solo experimento o analizar el número de copias de DNA presente en una muestra de tumor. La aplicación de estas tecnologías al análisis del cáncer permitió estudiar la correlación entre “firmas” moleculares (ya sea a nivel de expresión génica o a nivel de alteraciones en el número de copias de DNA) y variantes clínicas de relevancia, permitiendo el desarrollo de nuevas herramientas de clasificación de los tumores, así como estrategias para evaluar el riesgo de recurrencia de un tumor o su respuesta al tratamiento de forma personalizada para cada paciente con base en las alteraciones genómicas presentes en su tumor.
En el periodo durante el cual se desarrolló el PGH (1990-2003) se continuó con la búsqueda de genes cuya alteración se asociara a diversos tumores humanos. Para el año 2004, un análisis detallado de la literatura llevado a cabo en el Instituto Sanger de Inglaterra (el catálogo COSMIC), identificó 291 genes cuyas mutaciones se asociaban al cáncer. El 90% de los genes de este censo estaban involucrados en translocaciones cromosómicas (intercambio y fusión entre dos cromosomas no relacionados), una situación que se explica dada la relativa facilidad de identificar estas alteraciones mediante técnicas citogenéticas. De esta forma, durante los primeros cinco años del siglo XXI, a pesar de la probada utilidad de las tecnologías existentes, nadie había podido analizar la presencia de mutaciones más que unos cuantos genes en un paciente determinado.
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